Metastasi

Le metastasi possono essere:

• metastasi settiche, che hanno natura infettiva
• metastasi tumorali, in questo caso, derivano dalla crescita di cellule tumorali individuabili da alcune caratteristiche tipiche del tessuto originario ma non del sito di impianto.

La capacità di dare metastasi (molto diversa da tumore a tumore) è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni, e quasi sempre sono proprio le metastasi quelle che provocano la morte dell'organismo, raramente il tumore primitivo. Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi sono formate da cellule molto più resistenti, aggressive ed efficienti di quelle presenti nel tumore primitivo. Esse si presentano inoltre molto spesso "a gruppi", più raramente sono isolate.
La gran parte delle neoplasie maligne si accresce, invade i tessuti circostanti e si dissemina nell’organismo ospite dando origine ad altre formazioni neoplastiche, separate e distanti dal tumore primario. Questo processo è noto come metastatizzazione, e le formazioni neoplastiche secondarie sono dette metastasi.

Modalità di Diffusione
Un tumore si diffonde per diffusione continua o locale oppure per propagazione a distanza. Entrambe le modalità possono coesistere, ma la seconda implica la presenza di discontinuità fra la sede primitiva e i focolai secondari. Quindi le neoplasie metastatizzano allorquando alcune cellule neoplastiche abbandonano il sito di origine e si diffondono nell’organismo attraverso i canali preesistenti (vasi ematici e linfatici), gli spazi connettivali e le grandi cavità.

Disseminazione per via ematica

La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche carcinoma (renale, prostatico, tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno: le pareti di questa rete vascolare sono strutturate male (sono povere di periciti e di cellule muscolari lisce) e relativamente permeabili, rappresentando quindi un facile accesso al circolo ematico per cellule che rilasciano enzimi proteolitici in grado di lisare la membrana basale periendoteliale, quindi ottimo terreno per la diffusione di cellule tumorali aggressive e ricche di questi enzimi. La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari. Per l’innesco e il mantenimento di questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico. Le cellule tumorali con questo fenotipo possono attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o, anche, reclutare cellule dell’ospite (come ad esempio i macrofagi, i quali producono proprie proteine angiogeniche). I fattori angiogenici più comunemente presenti nei tumori sono il basic fibroblast growth factor (bFGF) e il vascular endotelial growth factor (VEGF). Dal punto di vista morfologico, la vascolarizzazione tumorale è composta da vasi di tipo capillare e precapillare che originano dalle venule dell’ospite; può assumere un aspetto periferico (vasi di maggior calibro che circondano il focolaio e che inviano capillari verso il centro della neoplasia), oppure un aspetto centrale (vaso centrale maggiore al centro del tumore con ramificazioni alla periferia). Una volta penetrate all’interno di un vaso ematico, le cellule neoplastiche circolano sotto forma di aggregati omotipici o eterotipici (emboli neoplastici) e vengono intrappolate nei principali distretti capillari, dove si arrestano, permeano gli endoteli e si riversano nei tessuti extravascolari dando luogo alla formazione di focolai metastatici seguendo il meccanismo qui descritto:

• Il primo passo per lo stravaso delle cellule tumorali è l’adesione alle cellule endoteliali, mediato da molecole di adesione cellulare (cell adhesion molecules – CAMs), che comprendono la famiglia I-CAM ed N-CAM (integrine), lectine di superficie cellulare e glicoproteine che si legano alle lectine espresse dalle cellule. Un ruolo fondamentale in questa fase del processo metastatico è svolto dalle piastrine e dalle selettine E e P degli endoteliociti: le cellule neoplastiche, per potere ancorarsi stabilmente agli endoteliociti, devono essere fornite di ligandi per le selettine E e P e devono possedere proprie selettine che riconoscano ligandi consensuali espressi dagli endoteliociti.
• Dopo l’adesione alla cellule endoteliali, la cellula tumorale estende gli pseudopodi (definiti anche invadopodi) all’interno delle giunzioni intercellulari dell’endotelio o induce una retrazione delle cellule endoteliali, permettendo l’accesso alla membrana basale. La membrana basale è composta da fibronectina, laminina, collagene di tipo IV, eparan solfato e vitronectina. La membrana basale subendoteliale è generalmente un adesivo cellulare migliore per le cellule tumorali rispetto alla superficie delle cellule endoteliali, cosicché trauma e flogosi, che possono portare alla esposizione della membrana basale, possono facilitare l’adesione delle cellule tumorali. Il legame di queste cellule con le suddette componenti della membrana basale sembra essere mediato da recettori di superficie cellulare, molti dei quali fanno parte della famiglia delle integrine.
• Nella terza fase avviene la digestione della membrana basale da parte di vari enzimi proteolitici prodotti dalle cellule tumorali, quali le metalloproteinasi (MMP), la catepsina D e l’attivatore del plasminogeno che, idrolizzando le prospicienti strutture stromali, aprono un varco alla penetrazione delle cellule neoplastiche nei tessuti extravascolari. Il comportamento invasivo di tali cellule non è correlato solo alla loro capacità di sintetizzare enzimi degradativi, ma soprattutto agli equilibri che si stabiliscono nel microambiente locale fra attivatori e inibitori delle attività enzimatiche capaci di modificare la matrice extracellulare.

Sebbene alcune cellule neoplastiche possano invadere i tessuti passivamente, cioè attraverso un meccanismo di crescita ed espansione cellulare, il ruolo principale dell’invasione locale è giocato dalla motilità cellulare: alcune cellule tumorali secernono esse stesse fattori di motilità autocrini, ma in generale il movimento è stimolato da fattori esogeni paracrini solubili (chemiotattici) e insolubili (aptotattici). Il numero delle cellule neoplastiche che si riversano nel torrente circolatorio (per grammo di tumore) è di gran lunga superiore a quello delle cellule in grado di formare focolai metastatici. La scarsa differenziazione (anaplasia) del tumore primario e la presenza di fenomeni necrotici al suo interno sono le caratteristiche che sembrano favorire maggiormente il passaggio in circolo di emboli neoplastici. In ogni caso l’indice di mortalità tra le cellule neoplastiche è molto elevato: di tutti gli elementi neoplastici che penetrano nel torrente circolatorio, meno dello 0,01% è in grado di dare luogo allo sviluppo di focolai metastatici.

Disseminazione per via linfatica

La disseminazione per via linfatica è caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi capillari (linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3). Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici, ove assumono un aspetto a cordoni solidi (permeazione) o ad aggregati cellulari (embolizzazione), con meccanismi identici a quelli adoperati per l’ingresso nel circolo ematico. La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e, via via, lungo le altre stazioni linfatiche. Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze:

• esse proliferano e sostituiscono progressivamente le cellule linfoidi locali; il flusso della linfa efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi secondarie);
• le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo;
• le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie.

La tendenza al superamento più o meno precoce della capsula linfonodale dipende essenzialmente dall’istotipo, ma quando l’adenopatia supera la dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con estrinsecazione delle cellule tumorali è praticamente costante per tutte le neoplasie. La funzione barriera dei linfonodi regionali è quindi parziale e può essere ulteriormente compromessa in seguito a procedimenti diagnostici (linfoangiografia) o terapeutici (irradiazione locale, trattamento con steroidi).

Disseminazione per contiguità
La disseminazione per contiguità o per cavità non è inconsueta: i carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono metastatizzare in cavità peritoneale; i carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica; i tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro.

Localizzazione delle metastasi

Nel 1889 Paget formulò l’ipotesi del “terreno e seme”, in cui egli postulò che possono verificarsi interazioni differenziali cellula tumorale/organismo ospite, con aspetti più o meno favorevoli allo sviluppo metastatico. Un’ipotesi alternativa è che la cosiddetta “organo-preferenza” si possa spiegare sulla base di considerazioni emodinamiche (il numero di metastasi che si sviluppano in un organo è relativo al numero di cellule rilasciato all’organo dal flusso ematico ed al numero di cellule che si arrestano nei capillari). Quindi per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l’organo di primo passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema portale (cancri gastrointestinali), questo dovrebbe essere il fegato.
In ogni caso le metastasi, generalmente, compaiono a livello dei linfonodi regionali o degli organi il cui letto capillare è il filtro dei principali sistemi venosi: il polmone per il sistema delle cave, il fegato per quello portale. Alcune neoplasie, a causa della loro sede anatomica, metastatizzano di preferenza in determinati distretti. Il carcinoma polmonare, ad esempio, forma frequentemente metastasi cerebrali poiché le sue cellule invadono le vene polmonari, raggiungendo il ventricolo sinistro e penetrano poi nelle arterie carotidi; i carcinomi della mammella, invece metastatizzano frequentemente in corrispondenza delle vertebre raggiunte attraverso il plesso o sistema venoso di Batson. L’organotropismo selettivo di alcune cellule metastatiche potrebbe anche essere dovuto alla proprietà di queste cellule di sopravvivere e di moltiplicarsi esclusivamente o preferenzialmente in un dato distretto anatomico. Lo sviluppo di un focolaio metastatico richiede la formazione di uno stroma di supporto, che deve essere necessariamente costruito a spese della matrice extracellulare dell’organo sede della colonizzazione neoplastica. La composizione di questa matrice varia da tessuto a tessuto: il polmone è ricco di collageno di tipo IV, laminina ed elastina; il fegato di eparan solfato; l’encefalo di mielina e di glicoproteine mielina-associate. È quindi possibile che la selettività d’impianto delle metastasi di alcune neoplasie umane in determinati organi sia in parte condizionata dal tipo di enzimi idrolitici che la cellula metastatica è in grado di sintetizzare e rilasciare nel mezzo esterno, e dal tipo di molecole che la matrice interstiziale esprime: se capaci o meno di fungere da ligandi per le integrine neoplastiche promuovendo (nel primo caso) o impedendo (nel secondo) la sopravvivenza delle cellule metastatiche.